**SapiensBio Inc.**는 생물학적 복잡성을 이해하고자 하는 비전을 가진 연구 중심 회사로, SAPIENTIA 플랫폼을 통해 혁신적인 치료법 개발을 촉진하여 충족되지 않은 의료적 요구를 해결하는 데 기여하고 있습니다. SAPIENTIA는 정상 조직과 질병 조직 샘플에서 얻은 유전체 데이터를 포괄적으로 분석하여 새로운 타겟 유전자를 식별하고 검증하는 효과적인 접근법을 제공합니다. 이 플랫폼은 정상 및 병리학적 조건에서 유전자와 그 유전자 조절 네트워크(GRN) 간의 맥락 의존적 생물학적 상호작용을 평가하여 잠재적 후보 유전자 목록을 생성합니다. 이러한 후보 유전자는 혁신성, 약물화 가능성, 그리고 약물 개발의 실행 가능성을 기준으로 우선순위가 매겨집니다. 이후, 적절한 생물학적 방법과 모델을 사용하여 이 후보 유전자들이 특정 병리학적 과정에 관여하는지를 실험적으로 검증합니다.

SAPIENTIA 1.0을 사용하여, 우리는 IPF(특발성 폐섬유증) 환자의 폐 조직에서 얻은 단일세포 RNA 유전체 데이터를 통해 ARPC2를 새로운 타겟으로 식별했습니다. 또한 폐 섬유증에서의 새로운 작용 기전(MOA)을 실험적으로 탐구하고, IPF 치료를 위한 새로운 ARPC2 조절제를 개발했습니다. 이 조절제는 인간 폐 섬유아세포, 생쥐 블레오마이신 모델, 그리고 인간 정밀 절단 폐 조직(human precision-cut lung slices)을 사용한 in vitro, in vivo, 및 ex vivo 연구에서 강력한 치료 효과를 입증했습니다. ARPC2 프로그램은 2024년 4월부터 IND 허가 연구를 진행하고 있으며 , 2025년 4월에 완료될 예정입니다.

ARPC2 조절제를 개발하는 동안, 우리는 SAPIENTIA 1.0 플랫폼에서 몇 가지 개선 사항을 식별했습니다. 첫째, 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)은 다양한 세포 집단의 생물학적 복잡성뿐만 아니라 단일세포 수준에서의 발달 및 분화 동태를 이해할 수 있는 유용한 도구입니다. 그러나 조직을 단일 세포로 분리하면 필연적으로 조직 구조와 국소 유전자 조절과 같은 공간적 맥락을 잃게 됩니다. 이는 세포 간 통신(CCC)을 더 깊이 이해하는 데 중요합니다. 둘째, ARPC2를 새로운 IPF 타겟으로 성공적으로 식별했음에도 불구하고, SAPIENTIA 1.0은 단일세포 유전체 분석에 기증자의 임상 정보를 통합하지 못했습니다. 이는 주로 공개 데이터베이스에서 가져온 단일세포 데이터를 사용하기 때문이며, 이러한 데이터에는 종종 기증자의 임상 정보가 포함되어 있지 않습니다. 이로 인해 개인의 유전적 구성(genetic makeup)이 약물 치료 반응에 미치는 영향을 결정하기 어려웠습니다.

이러한 한계를 극복하기 위해 현재 개발 중인 SAPIENTIA 2.0은 다음 두 가지 시스템으로 구성됩니다:

공간 전사체학(ST)을 기반으로 한 단일세포 조직 지도(ScMap-ST)

정밀 절단 조직 슬라이스(PCTSes)를 사용하는 단일세포 유전체학(ScPCTS)

ScMap-ST는 이질적인 그래프 방법을 사용하여 멀티모달 데이터와 기존의 유전자 간 상호작용/관계를 통합함으로써 다양한 세포 상태와 관련된 유전자 모듈을 식별합니다. 이 접근법은 질병 맥락에서 세포 내 유전자 조절 네트워크(GRN), 세포 간 CCC, 리간드-수용체 쌍을 추론합니다. ScMap-ST 는 병리학적 진행의 지역적 단계를 기반으로 다층 구조를 생성하며, 특정 공간 단위와 관련된 원인 유전자 또는 주변 유전자 세트를 제안합니다. 이러한 유전자는 내부 검토 및 정제를 거쳐 잠재적인 약물 타겟으로 간주됩니다. 이 접근법은 질병 진행 중 조직의 구성 및 구조의 공간적, 국소적 동태를 더 잘 이해할 수 있도록 도와주며, 기존 단일세포 방법으로는 얻기 어려운 통찰력을 제공합니다. 이를 통해 약물 타겟을 이전보다 더 정확하게 찾아낼 수 있습니다.

ScPCTS는 개인 유전체학과 PCTS를 통합하여 미래 응용에서 약물 후보의 잠재적 임상 결과를 예측하는 약물 개발 모듈입니다. ARPC2 조절제를 개발하는 동안, 우리는 건강한 기증자와 폐 섬유증 기증자로부터 얻은 폐 PCTSes를 ex vivo 모델로 활용하여 인간에서의 치료 효과를 간접적으로 평가했습니다. PCTSes는 in vitro 및 in vivo 모델 간의 격차를 해소함으로써 인간 응용에 대한 예측력을 향상시킵니다. 또한, PCTSes 는 유전적으로 다양한 개인들로부터 파생되기 때문에 유전체학적 접근법과 결합될 경우 약물 반응의 개인 차이를 이해하는 데 강력한 도구이 될 수 있습니다.

우선, 관심 약물은 정량적 실시간 PCR, ELISA, 면역 조직학 등과 같은 실험적 방법을 사용하여 개별 기증자의 PCTSes 로 생물학적으로 평가됩니다. 일부 PCTSes 는 단일세포 기술을 사용하여 단일 염기 해상도의 개인 유전체 서명을 캡처하는 데 추가적으로 분석됩니다. 그런 다음, 실험 결과와 유전체 서명을 통합하고 통계적으로 모델링하여 약물 반응의 변동성에 기여하는 유전체적 특징을 식별합니다. 이와 같은 방식으로, SCPCTS 플랫폼은 약물 반응의 유망한 바이오마커를 제안할 수 있습니다. 이는 미래 임상 시험 참가자들의 유전적 차이를 사전에 평가함으로써 임상 시험 성공 가능성을 예측할 수 있는 귀중한 기회를 제공합니다.